В 1648 г. при строительстве Синбирской засечной черты основан город Синбирск как её начальный пункт. Название черты и города по расположению в местности Синбирские горы, получившие название от Синбирского городища (20 км к югу на левом берегу Волги). В основе его названия предполагается имя татарского князя Синбар времён Золотой Орды или Казанского ханства. Но применение суффикса -ск позволяет скорее видеть образование от нарицательного, возможно от этнонима.
Крепость была заложена на крутом берегу Волги, называемом Венцом (высота более 120 м), окольничим и воеводой Б.М. Хитрово и дьяком Г. Кунаковым.
В 1670 г. осаждался отрядами Степана Разина. В 1773 г. и 1774 г. в Синбирском остроге под стражей содержался Емельян Пугачёв.
Название Синбирск употреблялось в грамотах и актах до конца 18 в., а в народном употреблении сохранялось до конца 19 в. С конца 18 в. получает официальное признание форма Симбирск.
В 1708 г. приписан к Казанской губернии, с 1717 г. - в Астраханской губернии, в 1728 г. снова в Казанской губернии, центр Синбирской провинции. С 1780 г. центр Симбирского наместничества (с 1796 г. - Симбирская губерния).
В 19 в. один из крупных центров торговли хлебом, рыбой, скотом, лесом в Поволжье.
В 1790-х гг. в Симбирске был открыт первый публичный театр, в 1840-х гг. построено театральное училище.
В 1856 г. в губернской городе Симбирск Симбирской губернии насчитывалось 26 церквей, 2613 домов, 677 лавок.
В 1898 г. был соединён железной дорогой с Инзой, в начале 20 в. - с Бугульмой.
В 1924 г. переименован в Ульяновск по фамилии местного уроженца В.И. Ульянова-Ленина (1870-1924).
С 1928 г. входил в Средневолжскую область (затем край), с 1936 г. - в Куйбышевскую область. С 1943 г. центр Ульяновской области.
В годы Великой Отечественной войны 1941-45 в Ульяновск был эвакуирован ряд промышленных предприятий.
